Écouter la rétine quand on ne lui demande rien

Une équipe pluridisciplinaire de l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin a mis au point une méthode non invasive pour enregistrer l’activité spontanée de la rétine. Elle y a détecté, chez des patients atteints de rétinite pigmentaire, des oscillations anormales jamais observées jusqu’ici.

Quand l’examen n’a plus rien à dire

Il arrive un moment, dans le parcours d’une personne atteinte de rétinite pigmentaire, où les examens cessent de fournir de l’information. L’électrorétinogramme, cet examen qui mesure la réponse de la rétine à des flashs lumineux, n’enregistre plus rien. Le tracé est plat. Cliniquement, cela signifie que les photorécepteurs, les cellules qui captent la lumière, ne répondent plus.

La rétine reste pourtant partiellement vivante. Derrière les photorécepteurs disparus, plusieurs couches de neurones subsistent. Elles n’ont jamais eu pour fonction de capter la lumière. Que font-elles ? Jusqu’ici, personne n’avait de moyen de le savoir chez une personne vivante. « L’électrorétinogramme classique pose à la rétine une seule question, celle de savoir ce qu’elle fait quand on lui envoie de la lumière, et c’est par les photorécepteurs qu’elle répond, explique David Litvin. Une fois ces cellules disparues, il ne reste plus de réponse à la lumière à enregistrer, et le tracé s’aplatit. »

Une rétine qui se réorganise

La rétinite pigmentaire regroupe un ensemble de maladies génétiques qui détruisent progressivement les photorécepteurs. La vision périphérique se rétrécit d’abord, puis le champ visuel se réduit jusqu’à un îlot central de quelques degrés.

Cette disparition des photorécepteurs ne laisse pas le reste du tissu intact. La rétine se réorganise. Des cellules migrent, des connexions se défont. D’autres se créent là où elles n’existaient pas. Ce phénomène, appelé remodelage rétinien, est documenté depuis vingt ans sur des tissus prélevés après le décès de donneurs. On savait donc que l’architecture changeait. On ignorait si ce nouveau câblage produisait une activité électrique particulière et, surtout, on n’avait aucune manière de le vérifier autrement que sur du tissu isolé.

Les approches en développement pour restaurer une forme de vision (implants rétiniens, optogénétique, médecine régénérative) reposent toutes sur l’idée de réactiver ces neurones survivants. Encore faut-il savoir dans quel état ils se trouvent.

Poser cette question sur une rétine vivante est le point de départ du travail que le Dr ès sc. David Litvin publie dans Nature Communications.

Changer de question

Avec l’équipe du laboratoire de technologies ophtalmiques et neurales de l’Hôpital ophtalmique Jules-Gonin, dirigé par le Dr ès sc. Diego Ghezzi, il est allé chercher sa solution dans un autre domaine : la neurologie.

En neurologie, on enregistre aussi le cerveau au repos, sans consigne ni stimulation, en plus des examens qui lui soumettent des tâches. Cette activité de fond, dite « de repos », s’est révélée porteuse d’informations que les examens sur commande ne livraient pas.

Le raisonnement tient en une phrase : et si l’on appliquait la même logique à la rétine ? L’enregistrer dans l’obscurité, sans rien lui demander, et regarder ce qu’elle produit d’elle-même. Cette approche a été baptisée électrorétinographie de repos.

Ce que l’obscurité a révélé

Les premiers tests ont été menés sur des souris, avec un capteur souple posé sur la cornée. Là où les rétines saines ne montraient qu’un bruit de fond discret, les rétines dégénérées produisaient un rythme régulier et marqué, absent chez les témoins. Ce rythme apparaissait dès les tout premiers stades de la dégénérescence et s’intensifiait à mesure que celle-ci progressait. Il était retrouvé dans trois modèles différents de la maladie, avec des fréquences propres à chacun.

Un test pharmacologique a confirmé que ce signal venait bien de la rétine elle-même et non d’un artefact de mesure : en atténuant l’activité oscillante, le même produit rendait la rétine nettement plus sensible à une stimulation électrique externe. Ce rythme anormal fonctionne donc comme un bruit de fond qui couvre les signaux entrants, un obstacle possible aux approches de restauration visuelle.

Restait l’étape décisive : passer à l’humain. Cinq patients à un stade avancé de rétinite pigmentaire, dont l’électrorétinogramme classique ne détectait plus aucune réponse, et huit personnes voyantes ont participé à un premier essai pilote. L’enregistrement a duré quarante minutes, dans le noir, yeux fermés. Des électrodes en fil, déjà utilisées en routine clinique, ont été posées sur la cornée.

Les rétines des patients présentaient une activité oscillante nettement plus intense que celle des participants voyants, dans une gamme de fréquences remarquablement proche de celle observée sur les souris.

Pour la première fois, une activité électrique anormale liée au remodelage rétinien a été mesurée chez des patients, sans geste invasif, sur une rétine que l’examen standard décrivait comme silencieuse. « Cela fait passer la représentation mentale d’une rétine à un stade avancé de celle d’un circuit éteint à celle d’un circuit qui s’est recâblé et s’est installé dans son propre rythme pathologique, résume David Litvin. Elle est remodelée et toujours active, pas vide. »

À quoi cela pourrait servir

Il s’agit d’une première étape, et l’équipe le souligne : cinq patients ne font pas une validation clinique. La suite s’inscrit dans un programme de plusieurs années.

Mais la direction est claire. Cette méthode permet d’envisager un suivi de la dégénérescence rétinienne au fil du temps, y compris à un stade où les examens actuels ne renseignent plus. Elle pourrait aussi aider à sélectionner les personnes susceptibles de bénéficier d’un implant ou d’une thérapie de restauration visuelle, et à mesurer objectivement l’effet d’un traitement dans un essai clinique. Le principe, enfin, n’a rien de spécifique à la rétinite pigmentaire : d’autres maladies s’accompagnent d’un remodelage comparable, à commencer par la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA).

David Litvin précise la portée du résultat : « Il s’agit d’une mesure, pas d’un traitement. Cela ne restaure pas la vision et cela ne change le pronostic de personne aujourd’hui. Nous parlons d’années de validation, pas de quelque chose de prêt pour la clinique. Ce que cette étude apporte, c’est de rendre la direction crédible et de nous donner un moyen non invasif de commencer. »

Reste ce qu’il considère comme le point encourageant : les circuits rétiniens qui subsistent ne sont pas du tissu mort. Toutes les approches de restauration en développement cherchent à agir sur eux. « Savoir qu’ils sont encore actifs, et pouvoir observer comment ils le sont dans un œil vivant, donne à ces travaux une cible réelle plutôt qu’une cible supposée silencieuse. »

Un emprunt à la neurologie

Ce travail repose sur des outils existants. Les électrodes étaient disponibles, les méthodes d’analyse aussi, largement empruntées à l’électroencéphalographie. Ce qui manquait, c’était l’idée d’enregistrer dans le silence, à un stade où l’on avait cessé de mesurer.

L’imagerie et l’électroencéphalographie « de repos » ont changé les neurosciences en montrant qu’un cerveau au repos n’est jamais inactif : son activité spontanée renseigne sur son organisation et sur certaines pathologies. La rétine et le nerf optique se forment à partir des mêmes structures embryonnaires que le cerveau et font partie du système nerveux central. Rien n’interdisait donc, en principe, d’étendre à la rétine ce qui vaut pour le cerveau. Restaient les obstacles techniques, que ce travail lève en partie.

Entre les premiers enregistrements et la publication, il s’est écoulé près de deux ans et demi. Le passage de la souris au patient a mobilisé plusieurs équipes. À Jules-Gonin, le Centre d’investigation clinique et l’unité d’oculogénétique ont rendu possibles les séances avec les patients. À la TU Wien, le groupe de Günther Zeck travaille de longue date sur ce type d’activité oscillante et a servi de point d’appui pour interpréter les signaux. La HEPIA (HES-SO Genève) a contribué du côté des matrices de microélectrodes.

L’étude a bénéficié du soutien de la Fondation ProVisu, de la Fondation Gelbert, de la Fondation Novartis pour la recherche médico-biologique et de la Fondation Asile des aveugles.

Resting-state electroretinography reveals pathological retinal oscillations in retinitis pigmentosa mice and patients. Nature Communications (2026)

David G. Litvin, Alexia Boizot, Andrea Corna, Aurélie Navarro, Josiane Keller, Marc O. Heuschkel, Adrien Roux, Günther Zeck, Hoai Viet Tran & Diego Ghezzi